Mimetismo molecular y autoinmunidad: una ojeada a la bibliografía reciente


Introducción
Los trastornos autoinmunes afectan aproximadamente al 3% de las poblaciones europea y norteamericana, y en más del 75% de los casos al sexo femenino. El sistema inmune ataca moléculas propias como consecuencia de la pérdida de tolerancia frente a antígenos específicos. Bajo esta denominación se incluyen múltiples alteraciones, que van desde trastornos específicos de órgano, como miastenia gravis o tiroiditis de Hashimoto, a enfermedades sistémicas, como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia, etc. Asimismo, se ha implicado a la autoinmunidad en diversos problemas de salud pública, entre otros arteriosclerosis, esquizofrenia y ciertos tipos de infertilidad.

Susceptibilidad y reactividad
Diversas alteraciones autoinmunes se han asociado a factores predisponentes de tipo genético, infeccioso y/o ambiental. En síntesis, se piensa que sobre la base de una susceptibilidad genética actuarían como desencadenantes del proceso autoreactivo antígenos que alteran la tolerancia de linfocitos T o B frente a lo “propio”, mediante varios mecanismos propuestos.

En lo concerniente a la susceptibilidad genética, varios estudios parecen demostrar que las personas portadoras de ciertos alelos HLA (ver Glosario) tienen más riesgo de presentar enfermedades autoinmunes específicas que las no portadoras.

Respecto a los desencadenantes puede decirse que, si bien se conoce mucho en términos generales acerca de los parámetros moleculares y celulares de los procesos autoinmunes, es menos lo que se conoce respecto a los mecanismos desencadenantes, con las limitaciones y reservas añadidas al extrapolar datos experimentales surgidos de modelos animales (con frecuencia murinos) a la patología humana. Actualmente se piensa que agentes infecciosos de todo tipo (virus, bacterias, hongos, parásitos) y ambientales (se ha implicado a diversos contaminantes ambientales en el deterioro de la capacidad reproductiva del varón) actuarían expresando epítopes que mimetizan antígenos propios en el comienzo o mantenimiento de la reacción autoinmune. En el caso de los microorganismos se habla del sentido ontogenético de este comportamiento: en el transcurso de su propia evolución, ciertos virus (en particular aquellos con alta prevalencia de infección y con capacidad de producir infección prolongada, como el citomegalovirus), habrían “capturado” y modificado genes celulares inmunomoduladores, interfiriendo así con la respuesta inmune del huésped. Muy diversas estrategias servirían a este propósito: imitación de proteínas similares al sistema de complemento, de citoquinas o del Complejo Mayor de Histocompatibilidad.

Respecto a los mecanismos patogénicos que vinculan infección microbiana y destrucción tisular, estarían en primer lugar los no inmunes, como la destrucción directa de células infectadas por virus. Entre los mecanismos inmunes de muerte celular propuestos por los autores cito los siguientes:
1.- Mimetismo molecular (molecular mimicry).
2.- Activación del “espectador inocente” (bystander activation).
3.- “Yo erróneo” (mistaken-self).
4.- Activación linfocítica de superantígenos.
5.- Persistencia antigénica.
6.- Presentación de autoepítopes crípticos inducidos por inflamación.

Mimetismo molecular
He revisado la bibliografía reciente en base a los siguientes criterios:
-       Término de búsqueda: molecular mimicry
-       Base de datos: Medline
-       Material: resúmenes o artículos completos.
-       Período: Septiembre de 1998 a Octubre de 2000.

Son múltiples los ámbitos estudiados en los que parece que el mimetismo molecular (MM) desempeña un papel, desde su empleo en la comunicación entre microorganismos hasta su actividad en la inmunoterapia tumoral. He prestado atención a trabajos que versan sobre su papel en la patología autoinmune, destacando algunos que me han parecido interesantes.

Mimetismo molecular y autoinmunidad
En condiciones ordinarias, solo los linfocitos T y B intensamente autoreactivos son eliminados o inactivados en los órganos linfoides correspondientes. Los que escapan a esta selección negativa se mantienen bajo control mediante mecanismos reguladores mal comprendidos. Cuando estos mecanismos fallan, tales linfocitos autoreactivos serían activados por complejos formados por ciertas moléculas del sistema HLA y determinados péptidos propios o autoantígenos. En lo concerniente al referido binomio infección-enfermedad autoinmune, la hipótesis del MM plantea que durante una infección los linfocitos T, que reconocen tanto al antígeno microbiano como a un péptido propio relacionado o mimetizado, se activarían y producirían reacción autoinmune mediante reactividad cruzada autoinmune (RCI).

Sin embargo, la sola existencia de epítopes capaces de activar RCI no implicaría necesariamente patología mediada por MM y autoinmunidad. La RCI sería un fenómeno relativamente frecuente, según Maier y cols¹. Dos trabajos ilustran este aspecto. En el primero, Vodjani y cols² objetivan RCI entre Candida albicans y diversos tejidos humanos. En el segundo, Gebhardt³ demuestra la existencia de epítopes antigénicos comunes al virus del herpes simple y al receptor de la acetilcolina, y anuncia que están en marcha estudios para intentar determinar el significado patológico de este hallazgo.

Un paso más allá de esta forma de RCI de consecuencias patológicas aún no claramente establecidas estaría la fase de expresión clínica de la misma. Se han descrito múltiples asociaciones entre microorganismos, epítopes o antígenos compartidos y enfermedad autoinmune. En ocasiones el mismo microorganismo se asocia a diferentes entidades nosológicas, y a la inversa, una misma entidad se ha asociado a infección por diferentes microorganismos, lo que probablemente permite destacar la importancia del medio en el que se desarrolla la infección.

Autoinmunidad y vacunas
¿Estaría implicado el MM como mecanismo patogénico en los efectos adversos postvacunales? Se han asociado reacciones autoinmunes a diversas vacunas. Tras vacunación antigripal (VAG) se han descrito casos de síndrome de Guillain-Barré, LES, artritis reumatoide, poliarteritis microscópica y otras vasculitis. Pérez y cols.4 presentan un caso de arteritis de células gigantes (ACG) tras VAG en un previamente sano HLA DRB104 positivo (variante de HLA asociada a susceptibilidad para desarrollar ACG). De nuevo, la hipótesis que plantean los autores es que la interacción entre, de una parte antígenos de VAG y una variante de HLA en las células presentadoras de antígenos con, de otra, linfocitos CD4 helper, produciría una reacción autoinmune dirigida contra (en este caso) la arteria temporal, manifestándose clínicamente como ACG.

En su investigación de la etiopatogenia de otra enfermedad considerada autoinmune, la esclerosis múltiple (enfermedad desmielinizante en cuya patogenia desempeña un papel la inmunidad antimielina), Atkins y cols.5 plantean la hipótesis de que infecciones víricas transitorias (frente a la más extendida hipótesis patogénica de infección vírica contraída antes de la adolescencia) serían el factor desencadenante de las recaídas características de una forma evolutiva de esta enfermedad, y en este sentido sugieren que la vacuna triple vírica (sarampión-parotiditis-rubéola) sea modificada para evitar la posibilidad de inducir autoinmunidad antimielina.

Son varios los estudios publicado en esta línea de investigar la hipótesis del MM como posible mecanismo patogénico en entidades nosográficas concretas, así como la analogía de éstas con las reacciones inducidas por vacunas. Así, Kowal y cols5 proponen su papel en LES. Su trabajo es el primero que analiza y secuencia un panel completo de anticuerpos antineumocócicos (AAN) inducidos tras la administración de vacuna polivalente de polisacáridos neumocócicos (VPPN). Hallan que un determinado idiotipo se expresa tanto en los AAN de individuos no autoinmunes vacunados con VPPN como en el 99% de los anticuerpos anti-DNA bicatenario de pacientes con LES. Y recuerdan la observación clínica de que, a menudo, las respuestas antivirales y antibacterianas se acompañan de auto-reactividad.

Dada la existencia de datos a veces contradictorios entre observaciones clínicas e investigación experimental, el debate científico actual en torno al binomio vacunación-autoinmunidad está impregnado de polémica. En efecto, en contra de lo sugerido por la observación clínica se alza el único estudio controlado publicado hasta febrero de 2000 en un modelo animal, en el que se investigó la posible relación causal entre vacunas y hallazgos autoinmunes. Se inmunizó a cachorros sanos con una variedad común de vacunas. Se documentaron diversos anticuerpos pero ninguna enfermedad autoinmune franca. No obstante lo cual creemos prudente en el estado actual mantener alerta la vigilancia de las posibles relaciones entre vacunas y autoinmunidad, e intentar avanzar en nuestra capacidad de predecir qué individuos estarían más expuestos a presentar reacciones postvacunales graves.

Son muchas las cuestiones planteadas para la investigación futura sobre una patología en cierto sentido emergente, como la autoinmune. ¿Qué factores determinan el “salto” cualitativo entre una RCI asintomática, y al parecer relativamente común, hasta la florida expresión clínica de la patología autoinmune en sus múltiples entidades? ¿Bajo qué condiciones anticuerpos artificialmente inducidos con intención protectora se vuelven ellos mismos factores patogénicos? ¿Qué mecanismos inmunomoduladores están implicados en las aparentes paradojas descubiertas? Una de ellas es la señalada por Stefferl y cols.6 Según estos autores, una respuesta encefalitogénica a la glicoproteína de la mielina del oligodendrocito (proteína que, en modelo animal, induce enfermedad autoinmune desmielinizante del sistema nervioso central superponible a la esclerosis múltiple) puede ser tanto inducida como (una vez comenzada por otro desencadenante distinto) suprimida como consecuencia de reacción cruzada con determinado dominio de la proteína de la leche butirofilina.

 Y, como clínicos, una cuestión para nosotros fundamental, que nos plantea un reto para los próximos años: ¿cómo obtener la mejor individualización preventiva y terapéutica para nuestros pacientes a partir de todos estos datos clínicos y experimentales?

¡Aude sapere!, nos recuerdan los clásicos.

GLOSARIO
Anergia: una forma de tolerancia inmunológica potencialmente reversible en la que los linfocitos se vuelven funcionalmente arreactivos.
Apoptosis: una forma específica de muerte celular mediada por degradación enzimática del ADN y que, en contraste con la necrosis, no se asocia con signos de inflamación.
CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Un antígeno es procesado intracelularmente en péptidos cortos mediante proteolisis antes de ser presentado por moléculas del CMH en la superficie de células dendríticas a los linfocitos T, proceso que da comienzo a la respuesta inmune adaptativa.
Epítope: la estructura antigénica que es reconocida por un receptor antigénico (anticuerpo o receptor de linfocito T).
HLA: del inglés Human Leukocyte Antigen. Antígenos presentes en membranas celulares. Participan en las interacciones celulares durante la respuesta inmune. Es la versión humana del CMH.
Idiotipo: un determinante antigénico dentro del sitio de unión de un anticuerpo que es reconocido por otro anticuerpo.
Linfocito T citotóxico: un linfocito T que mata a su célula diana reconociendo complejos de péptidos y moléculas del CMH sobre la membrana de la célula diana.
Linfocito T helper: un linfocito T que secreta las diversas citoquinas necesarias para la actividad funcional de otras células del sistema inmune.
Tolerancia: arreactividad inmunológica específica que ocurre tanto centralmente (en los órganos linfoides primarios médula ósea y timo: tolerancia central) como periféricamente, en cualquier otra localización (tolerancia periférica), y que es inducida principalmente por delección clonal (implicando apoptosis) o por anergia clonal.

REFERENCIAS
¹ Maier B et al. Multiple cross-reactive self-ligands for Borrelia burgdorferi.specific HLA-DR4-restricted T cells. Eur J Immunol 2000 Feb; 30(2): 448-57.
² Vodjani A et al. Immunological cross reactivity between Candida albicans and human tissue. J Clin Lab Immunol 1996; 46(1): 1-15.
³ Gebhardt BM. Evidence for antigenic cross-reactivity between herpesvirus and the acetylcholine receptor. J Neuroimmunol 2000 Jun 26; 105(2): 145-53.
4 Pérez C et al. Giant Cell Arteritis alter Ingluenza Vaccination. Arch Intern Med 2000, Vol 160, Nº 17.
5 Kowal C et al. Molecular mimicry between bacterial and self antigen in a patient with systemic lupus erythematosus. Eur J Immunol 1999 Jun; 29(6):1901-11.
6 Stefferl y cols. Butyrophilin, a milk protein, modulates the encephalitogenic T cell response to myelin oligodendrocyte glycoprotein in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol 2000 Sep 1; 165(5): 2859-64.

Autor: Dr. Marino Rodrigo, Servicio de Medicina Interna, Hospital Virgen del Camino. Pamplona.
Publicado en Panacea, Revista del ICOM de Navarra, nº 55, octubre de 2001.