Neurobiología del Efecto Placebo

Historia y Definición El término placebo (futuro del verbo latino placeo: agradar, satisfacer) se empezó a utilizar en Medicina en el siglo XVIII para referirse a tratamientos orientados a complacer al paciente más que a curarle. De hecho esta palabra arrastraba un significado peyorativo desde mucho antes. Comenzando con ella el ritual católico de las vísperas de difuntos (Placebo Domino in regione vivorum…: “Complaceré al Señor en la tierra de los vivos…”) ya en el siglo XIII se llamaba así a las plañideras contratadas para llorar “por encargo” en los entierros; de ahí la connotación de adulación e impostura que tuvo también en la Medicina durante los dos últimos siglos. Paradójicamente, hoy se sabe que muy pocos de los supuestos procedimientos terapéuticos empleados hasta bien entrado el siglo XX eran realmente efectivos; más bien abundaban los perjudiciales (piénsese en la profusión de sangrías y purgantes para tratar enfermedades debilitantes, o los “tratamientos” con metales pesados). De este modo la mayor parte de los tratamientos no deletéreos empleados en la práctica médica tradicional eran, en realidad, placebos, en el sentido actual del término, como se define más adelante. Este hecho fue apreciado en distintas épocas por las mentes más lúcidas del momento; valga como ejemplo la definición de “buen médico” por Voltaire como el que “entretiene con éxito a sus pacientes mientras la Naturaleza efectúa su cura”. Por ello se ha afirmado con propiedad que “hasta hace poco la historia de los tratamientos médicos ha sido esencialmente la historia del efecto placebo”, así como que el placebo es “la herramienta más antigua de la segunda profesión más vieja del mundo (si no lo es, también, de la primera)”. Desde el segundo tercio del siglo XX comenzaron a realizarse progresivamente estudios comparativos de diversos tratamientos, y a incluirse en ellos grupos de control tratados con procedimientos o medicaciones supuestamente inertes. En dicho contexto, el término placebo fue utilizado por primera vez con su connotación actual por Diehl y colaboradores en 1938, en un ensayo de vacunas para el resfriado. Tras la II Guerra Mundial la práctica médica se fue fundamentando en principios biológicos cada vez más sólidos y el antiguo “arte de curar” fue sustituido por la naciente “ciencia de la terapéutica” El ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se convirtió entonces en el “patrón oro” para la evaluación de nuevos tratamientos. Su necesidad se hizo evidente por la progresiva constatación de importantes tasas de “respuesta al placebo” (es decir, de mejoría observada subsiguientemente a la intervención terapéutica que no se podía atribuir a un agente específico) en numerosos tipos de patología, tan diversas como hipertensión arterial, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, asma bronquial, artritis reumatoide, úlcera duodenal, intestino irritable, colitis ulcerosa, síntomas menopáusicos, síndrome premenstrual, cuadros dolorosos, depresión, ansiedad, insomnio, epilepsia, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple e incluso en pacientes oncológicos (sobre síntomas como dolor o pérdida de apetito, aunque sin efectos en cuanto a regresión de los tumores). Un ensayo clínico controlado que compara un nuevo tratamiento con un placebo y no con la ausencia de tratamiento está asumiendo que aquel ejerce, o puede ejercer, un efecto. Esto supuso un cambio fundamental en la consideración del placebo, que ganó así respetabilidad, desde una terapia inactiva dada simplemente para contentar al paciente al de una preparación o procedimiento farmacológicamente inerte, pero con efectos psicológicos y fisiológicos potencialmente importantes. Así, la definición actual de placebo es la de “cualquier procedimiento terapéutico (o componente del mismo) que objetivamente no tenga acción específica para el proceso patológico en tratamiento”. Por efecto placebo se entendería “el efecto psicológico, fisiológico o psicofisiológico de cualquier fármaco o procedimiento aplicado con fines terapéuticos, que es independiente de los efectos farmacológicos de la medicación o con los efectos específicos del procedimiento, y que actúa a través de un mecanismo psicológico”. Sin embargo esta última definición no está exenta de polémica, tanto en lo referente a los fenómenos que debe abarcar como a su denominación precisa. Se debe ello a que tales efectos o respuestas se pueden inducir de muchos modos, desde la administración de las referidas sustancias inertes hasta la inspiración de seguridad y confianza al paciente por parte del clínico o el entorno asistencial. Por ello se han propuesto otras denominaciones alternativas como “respuesta a la situación curativa”, “efecto del contexto”, etc. Es en esta acepción más amplia, como el conjunto de la interacción terapéutica entre sanador y paciente, con la única exclusión de la acción farmacodinámica o física específica de un fármaco o procedimiento terapéutico, como consideraremos aquí el fenómeno placebo. Componentes del Efecto Placebo A los cambios en el estado clínico que ocurren tras una intervención terapéutica contribuyen una serie de componentes tanto específicos del tratamiento, si los tiene, como inespecíficos, que pueden interactuar de modo sinérgico o antagónico. En primer lugar, hay fenómenos inespecíficos que ocurren independientemente de que haya o no intervención terapéutica (sea ésta con fármacos o procedimientos activos o con placebos); se trata de la “historia natural de la enfermedad” y la “regresión hacia la media”, pueden representar importantes factores de confusión al interpretar los efectos aparentes tanto de los placebos como de los tratamientos activos. Por historia natural de la enfermedad se entiende la evolución espontánea de los procesos patológicos, que suele tomar direcciones diferentes según su naturaleza. Así, la tendencia natural puede ser a empeorar (por ejemplo, cáncer, trastornos neurodegenerativos), a mejorar (resfriado común), a permanecer estable durante largo tiempo (hipertensión) o a seguir un curso errático con brotes y remisiones impredecibles (intestino irritable, esquizofrenia, trastorno bipolar). Se llama regresión hacia la media a la tendencia de los valores extremos registrados inicialmente de un determinado parámetro biológico (como serían los considerados patológicos) a aproximarse más a la media de la población (es decir, a la “normalidad”) cuando se miden en ocasiones subsiguientes, aunque no se haya aplicado ningún tratamiento para lograrlo. Ello ocurre siempre que la correlación entre dichas medidas sea imperfecta (r menor de 0.1), lo que es la regla en Medicina dados los omnipresentes errores de medición y la variación biológica. Es un fenómeno estadístico, no la consecuencia de un proceso curativo. También contribuiría el que los pacientes suelan acudir a consulta cuando se sienten peor, con lo que de ser un trastorno fluctuante su tendencia espontánea subsiguiente sería a mejorar. Estos hechos obligan a la cautela, como se ha apuntado arriba, al interpretar los cambios que se producen con respecto a valores basales de partida tras la administración de cualquier tratamiento (tanto con placebo como con principios activos) y es un argumento primordial para el contraste con grupos de control (como serían los tratados con placebo) seguidos en paralelo a los tratados con los supuestos principios o procedimientos activos en la evaluación de la efectividad terapéutica de éstos. Junto a los cambios comentados arriba, que se producirían con o sin intervención clínica, hay otros también inespecíficos pero sí ligados a que se practique ésta. Se trata del efecto placebo propiamente dicho, que interviene en mayor o menor grado en todo tratamiento médico o quirúrgico. Las respuestas a los placebos no son uniformes. Su magnitud depende de diversos factores que han sido objeto de varios análisis y revisiones. Incluyen diversas características de la enfermedad, del paciente, del clínico, de la interacción entre ambos y del modo en que se administra el tratamiento. Hay trastornos que responden mejor a los placebos, mientras que otros no lo hacen, o solo escasamente. En general, la presencia de ansiedad o dolor, la implicación del sistema nervioso autónomo, las alteraciones de funciones con importante control neurohumoral (como la presión arterial, el flujo aéreo bronquial, o diversos componentes de la respuesta sexual) y de procesos inmunobioquímicos suelen acompañarse de una mayor respuesta a los placebos. Por el contrario ésta es pobre o nula en los procesos hiperagudos (por ejemplo, parada cardiaca), los trastornos metabólicos (como la diabetes), las infecciones bacterianas, las enfermedades genéticas, o el cáncer (salvo, como se ha mencionado arriba, en algunos de sus síntomas). Con el aumento de gravedad, comorbilidad y complicaciones del estado clínico disminuye la respuesta a los placebos, como también lo hace a los tratamientos específicos. Tal fenómeno de correspondencia entre las respuestas a los tratamientos activos y las respuestas al placebo se ha documentado también en otras patologías como úlcera duodenal, hipertensión, ansiedad, o disfunción sexual. Con respecto a los factores relativos al paciente, no se han podido identificar de modo consistente unas características demográficas (sexo, edad, raza, educación) ni de personalidad (inteligencia, pensamiento analítico, religiosidad, rasgos neuróticos o depresivos, etc.) que se asocien a una particular propensión a responder a placebos. Sí parecen influir aspectos de la situación concreta que vive el sujeto y su comportamiento ante ella. Así, parecen ser más eficaces cuando existe un grado importante de estrés o ansiedad, cuando cree que su trastorno tiene cura, confía en que el tratamiento la logrará y sigue fielmente el mismo. Al clínico, con su personalidad, actitud hacia el paciente, ideas sobre la naturaleza de la enfermedad que aborda, su confianza o escepticismo sobre las posibilidades de curación, la actuación terapéutica que de ello se deriva y el modo en que la lleva a cabo se atribuye una contribución fundamental en la evolución de trastornos susceptibles, de las características mencionadas arriba. De ahí el concepto de que “el doctor es el placebo”. Es importante también la percepción que tenga el paciente de la calidad de los profesionales y la institución que le atienden; la presencia en las consultas de diplomas, galardones y otros signos de reconocimiento profesional puede contribuir a ello. El modo en que transcurre el encuentro paciente-clínico puede influir poderosamente en la efectividad del tratamiento. Una buena comunicación y concordancia entre ambos en cuanto a la naturaleza del problema, un diagnóstico claro, la transmisión de confianza en que el trastorno remitirá, sea espontáneamente o por la efectividad del tratamiento prescrito, favorecen un resultado positivo en los tipos de enfermedades susceptibles al placebo antes comentadas. El tiempo dedicado a dicha interacción médico-paciente es un correlato objetivo de la magnitud de su efecto placebo. Es por ello probable que éste sea un factor importante de las mejoras sintomáticas producidas por la homeopatía y otras de las llamadas “terapias alternativas”, las cuales conllevan generalmente una atención personalizada con empleo de bastante tiempo en sus sesiones. Las características perceptivas del procedimiento terapéutico parecen ser también importantes. En general, el efecto placebo suele ser mayor cuanto más invasivo sea el tratamiento. Así, es bastante potente en las intervenciones quirúrgicas, lo que demuestra la frecuente mejora de síntomas, al menos temporalmente, tras la extirpación de apéndices o vesículas biliares que luego demuestran ser normales o tras la otrora popular intervención, abandonada hace tiempo por sus nulos efectos hemodinámicos, de ligadura de la arteria mamaria interna para tratar la isquemia miocárdica. La inyección de un placebo suele ser más efectiva que su administración oral. De las preparaciones orales, las cápsulas parecen más eficaces que las tabletas; también parecen más efectivas las de tamaños extremos. Las tabletas o cápsulas de colores oscuros o negras se perciben como más potentes que las blancas; las rojas o rosadas parecen asociarse a efectos estimulantes mientras que las azules o verdes a efectos calmantes. En definitiva, se han identificado una variada gama de componentes de la “puesta escena” de la intervención clínica que pueden influir en casos susceptibles. El Fenómeno Nocebo El concepto de placebo se refiere a efectos beneficiosos, psicológicos o fisiológicos, de medicaciones o procedimientos considerados inertes. Sin embargo, este tipo de intervenciones pueden tener también consecuencias negativas para la salud. Se trataría del llamado efecto nocebo (plural del verbo latino noceo: dañar), por el que las expectativas de consecuencias adversas de un determinado tratamiento y los estados emocionales asociados a ellas llevan a que efectivamente se produzcan. Su operación puede atenuar la eficacia de un tratamiento activo o aumentar sus efectos adversos. Por ejemplo, se ha descrito que pacientes cardiovasculares a los que se les informó de posibles efectos sexuales adversos del tratamiento con el b-bloqueante atenolol comunicaron una frecuencia de disfunción eréctil 10 veces mayor que los no advertidos de esta posibilidad. Debe considerarse aquí el impacto de la “información” frecuentemente sesgada cuando no disparatada a la que accede cada vez con más frecuencia y facilidad el paciente de la “era de internet”. Puede tener consecuencias importantes sobre la eficacia de los tratamientos y en su consideración de la valía profesional del clínico que le atiende. Es posible que el efecto nocebo contribuya también a fenómenos como “mal de ojo”, “magia negra” y supersticiones similares presentes en diversas culturas. La influencia de creencias y expectativas negativas sobre la salud ha sido documentada. Así, se ha encontrado que los estadounidenses de origen chino cuya combinación de enfermedad y año de nacimiento es considerada nefasta por la astrología y la medicina tradicional china viven un 6 -7% menos que los nacidos en otros años. Este fenómeno no se observaba en la población de origen europeo con similares características. Además, la magnitud de tal diferencia en longevidad parecía proporcional al grado de adhesión a dicha cultura tradicional. Por tanto, no parece que sean los genes chinos los que predisponen a tales muertes prematuras sino el modo chino de ver el mundo y el impacto que su interiorización llega a tener en la biología de cada individuo. Mecanismos del Efecto Placebo El por qué los placebos funcionan, cuando lo hacen, se ha intentado explicar desde diversos enfoques. Se han propuesto varios mecanismos y teorías explicativas. Mecanismos psicológicos La teoría del Condicionamiento clásico o “pavloviano” propone que la experiencia de tratamientos anteriores efectivos puede generar una respuesta condicionada inespecífica que influya en el éxito de una nueva terapia. Diversas circunstancias ambientales, más o menos sutiles, como procedimientos, personas, instituciones, etc asociadas a tratamientos de enfermedades de diversa índole que tuvieron éxito en el pasado pueden funcionar como estímulos condicionantes de una respuesta también positiva a la nueva actuación terapéutica. El fenómeno del condicionamiento por tratamientos previos se ha comprobado incluso en animales de experimentación, en estudios de inmunosupresión del lupus eritematoso. La posibilidad de su operación se debe tener presente en la interpretación de los resultados de los ensayos clínicos con determinados tipos de diseño, pues puede confundir los efectos de los tratamientos. Así, en algunos estudios controlados de diseño cruzado, por ejemplo sobre analgesia o hipertensión, el placebo se ha encontrado más eficaz cuando se administraba tras el tratamiento activo y, recíprocamente, éste parecía ser menos efectivo si se daba después del placebo. Otro caso frecuente es el de ensayos clínicos que comprenden una fase inicial de preinclusión (run-in) en la que todos los sujetos seleccionados reciben placebo durante un tiempo antes de comenzar los tratamientos experimentales. Las razones de su empleo, bastante cuestionado, incluyen el comprobar la fidelidad de las medidas, la estabilidad de los pacientes, descartar a los sujetos no cumplidores y a los respondedores al placebo o simplemente establecer medidas basales. Tanto los ensayos con diseño cruzado como los períodos de preinclusión con placebo son susceptibles de que el beneficio del tratamiento activo se vea oscurecido por el referido mecanismo de condicionamiento. La teoría de la Expectativa o Esperanza propone que la respuesta al placebo puede ser inducida por este tipo de cognición. En otras palabras, la respuesta a un tratamiento puede mejorar si los pacientes están convencidos de su efectividad y/o la desean firmemente. Su realidad se ha documentado, entre otros estudios, mediante el meta-análisis de varios ensayos clínicos que evaluaron los efectos de ”cuidado cognitivo” y “cuidado emocional”, separadamente o en combinación, en trastornos como dolor o hipertensión encontrándoles efectos positivos en ambos casos. Ello refuerza aún más la importancia de la actitud del clínico, por su capacidad de sugestión, así como la calidad de la relación terapéutica, comentadas en la sección anterior. La relevancia relativa de cada uno de estos mecanismos parece ser diferente según el tipo de respuesta inducida por el placebo (o nocebo) que se considere. Así, se ha demostrado que el de condicionamiento parece más importante para la producción de efectos fisiológicos inconscientes, como secreciones hormonales, mientras que el de expectativa tiene más peso en respuestas que implican un componente cognitivo sustancial, como la percepción dolorosa en sujetos sanos o el desempeño motor en pacientes de Parkinson. Por otra parte, dichos mecanismos no serían excluyentes; más bien pueden operar de modo complementario, habiéndoseles encontrado efectos aditivos. Un tercer mecanismo plausible del efecto placebo, probablemente complementario también de los anteriores, es su capacidad de reducción de la ansiedad. Se ha sugerido que los placebos podrían inducir la llamada respuesta de relajación, fenómeno psicofisiológico inverso a la respuesta de estrés y que incluye disminución de la presión arterial, ralentización de la tasa metabólica, la frecuencia cardiaca, la actividad cerebral, etc. Suele inducirse típicamente mediante la repetición monótona de sonidos, frases, cantos, o actividad muscular con evitación de cualquier pensamiento que distraiga de ellas, como se hace en diversos rituales religiosos, yoga, meditación zen, tai-chi, etc., que logran producir este estado. Se ha demostrado la eficacia de la inducción regular de la respuesta de relajación en el alivio de trastornos como hipertensión, arritmias, ansiedad, depresión moderada, insomnio, síndrome premenstrual, trastornos inmunológicos, infertilidad femenina, etc. Obsérvese que coinciden con los apuntados arriba como susceptibles al efecto placebo. Ya se han mencionado también arriba los efectos positivos del “cuidado emocional” en estudios sobre dolor e hipertensión. Probablemente el apoyo emocional proporcionado por el clínico mediante el aporte de empatía y confianza en el tratamiento induzca en el paciente esta respuesta psicofisiológica protectora. Así mismo, se ha sugerido que la adquisición en algún momento de la evolución de nuestra especie de esta capacidad de mejorar el estado de salud del sujeto que cree que se va a curar, es decir la susceptibilidad al fenómeno placebo, puede haber favorecido, por las referidas propiedades promotoras de longevidad y eficacia reproductiva, la selección genética de los individuos con dicho rasgo. Su salud y el potencial biológico de la especie se habría beneficiado de su confianza en los diversos sanadores a los que tuvieron acceso a lo largo de los tiempos, desde el primitivo chamán al clínico actual. De ser cierta tal hipótesis reforzaría aun más la noción de que la profesión médica deba su origen, y supervivencia histórica, al fenómeno placebo. Mecanismos Neurobiológicos Contrariamente a la creencia de que los efectos de los tratamientos con placebo sólo son apreciables en las variables subjetivas (síntomas descritos por el propio paciente), los placebos tienen efectos fisiológicos objetivables con registros instrumentales, por ejemplo de presión arterial, electrocardiograma, o los registros neurofisiológicos que se comentan a continuación. La investigación de los correlatos neurobiológicos del fenómeno placebo ha recibido un importante impulso con la generalización de las nuevas técnicas funcionales de formación de imágenes cerebrales, como la resonancia magnética funcional (fMR) y la tomografía de emisión de positrones (PET). Permiten obtener medidas objetivas de actividad cerebral asociada a procesos psicológicos como cogniciones, afecto y sensaciones subjetivas, todos ellos muy relevantes para el efecto placebo. Hasta el momento los mecanismos de éste se han estudiado con dichas técnicas en voluntarios sanos o enfermos, fundamentalmente en relación con el tratamiento del dolor, depresión, ansiedad y enfermedad de Parkinson. Procede aquí su breve consideración por el importante conocimiento que aportan de los mecanismos neurobiológicos del efecto placebo. Los cambios más documentados se resumen en la Tabla 1. Tales hallazgos de neuroimagen funcional tienen en común dos aspectos importantes, uno es el que los sujetos clínicamente respondedores al placebo muestran unos cambios intermedios entre los de los no respondedores y los tratados con los fármacos activos, con frecuencia más próximos a éstos. No obstante, los tratamientos con fármacos específicos suelen acompañarse además de cambios adicionales que no se observan con los placebos. El otro es el notable grado de coincidencia de regiones cerebrales implicadas en las respuestas a los placebos aun cuando las condiciones de los estudios (circunstancias de los sujetos experimentales sanos o enfermos, cuadros clínicos, técnica de imagen empleada, etc.) fuesen bastante diferentes. Es de destacar también que las áreas cerebrales en las que los placebos producían cambios de actividad se reconocen como especialmente asociadas con el procesamiento emocional. Se han descrito así modelos de operación de los mecanismos neurales de la acción del placebo como los que proponen que éste produciría la activación de determinadas áreas de la corteza prefrontal, como la ventrolateral, o la orbitofrontal (cognición, esperanza) que, a su vez, inhibirían a regiones como el cíngulo dorsal o la amígdala (afecto negativo). Con respecto a los neurotransmisores que participan en las respuestas a los placebos, los primeros documentados fueron los opioides endógenos, al demostrarse que la analgesia inducida por placebo se podía bloquear administrando su antagonista naloxona. Varios estudios han confirmado dicho fenómeno y también demostrado que hay otros sistemas de neurotransmisión relevantes para las respuestas a placebos. Es especialmente interesante la participación de las vías dopaminérgicas ascendentes desde el tegmento mesencefálico a los ganglios basales, sistema límbico y corteza prefrontal. En estudios de liberación de dopamina endógena (midiendo por PET el desplazamiento del ligando marcado de receptores dopaminérgicos 11C-racloprida) en enfermos de Parkinson se demostró su aumento en el estriado dorsal (fundamental en el control de movimientos) asociado a una respuesta clínica positiva al placebo. El placebo también indujo en estos pacientes un aumento de liberación de dopamina en el estriado ventral (que incluye al núcleo accumbens) similar a la que producen los psicoestimulantes como la cocaína en sujetos normales. Sin embargo, a diferencia del estriado dorsal, la liberación de dopamina en el ventral parecía más relacionada con las expectativas del paciente que con la mejora en la motilidad lograda por el placebo. La implicación del estriado ventral en la respuesta a placebos ha sido corroborada por estudios de fMRI en voluntarios sanos, mostraron su activación durante la producción de aquella. Se debe recordar que el núcleo accumbens y su inervación dopaminérgica tienen un papel central en los mecanismos de recompensa y la anticipación y ejecución de conductas motivadas. Parece, por tanto que la acción de los placebos conlleve la activación de los circuitos cerebrales de recompensa. Se han propuesto así modelos integradores en los que la activación por el placebo de la corteza prefrontal (creencias, expectación positiva) lleva a que ésta active los sistemas dopaminérgicos meso-límbico-corticales de recompensa, lo que contribuiría a la sensación de bienestar y posiblemente a la mejora de diversas funciones. Es de destacar la similitud entre los cambios funcionales y neuroquímicos inducidos por el placebo descritos arriba y los registrados en los estudios de neuroimagen funcional sobre la respuesta de relajación. Durante dicho estado, inducido mediante biofeedback o meditación, se ha encontrado activación del cíngulo anterior y aumento de la liberación de dopamina en el estriado ventral, lo que concuerda con algunos de los principales efectos neurofisiológicos de los placebos reseñados arriba. Ello refuerza la idea de que el placebo actúe imitando o induciendo dicha respuesta. ------------------------------------------------------------------------------------------------- Tabla 1. Mecanismos del Efecto Placebo ------------------------------------------------------------------------------------------------- Psicológicos: - Condicionamiento - Expectativa/Esperanza - Reducción de Ansiedad (“respuesta de relajación”) Neurobiológicos: - Cambios de actividad en áreas cerebrales (datos de neuroimagen funcional) . aumento: - Cíngulo anterior - Corteza prefrontal ventrolateral

- Corteza prefrontal dorsolateral - Corteza orbitofrontal - Estriado ventral - Mesencéfalo . disminución: - Cíngulo dorsal - Parahipocampo - Amígdala - Insula - Neuromediadores más caracterizados: - Opioides endógenos - Sistemas dopaminérgico (“sistema de recompensa”) ------------------------------------------------------------------------------------------------

Autor: Manuel Mas. Departamento de Fisiología y CESEX. Universidad de La Laguna, Tenerife.

Ponencia presentada en el II Congreso Nacional de Homeopatía. Tenerife, 28 Abril a 1 Mayo de 2006.